Studien zu Taxifolin Lärchenextrakt | Ich genieße Immunität

Jens Mittelbach ist Heilpraktiker in Deutschland, Drs. med. (Univ. Shandong), Master of Medicine (Univ.Guangxi), Wissenschaftler, Chinesischer Arzt für TCM in der VR China.

Seit vielen Jahren praktiziert er alternative Heilmethoden und kann dabei auf sein fundiertes Wissen zurückgreifen. Seine Tätigkeitsschwerpunkte sind sehr umfangreich und reichen von der TCM über unterschiedliche Schmerztherapien bis hin zur Behandlung von Erschöpfungskrankheiten.

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Kurzbiografie Jens Mittelbach

Kurzbiografie Dr. Ralph Mücke

Aktuelle Forschungsergebnisse

Studien, deutschsprachige Zusammenfassungen

Studie 1 (Taxifolin und Covid-19):
»Inhibitoren für neuartige Coronavirus-Protease durch virtuelles Screening von 687 Millionen Verbindungen identifiziert«

Der rasche Ausbruch des neuartigen schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV‑2) in China mit anschließender weltweiter Ausbreitung stellt mit fast 90000 Infizierten und Tausenden von Todesopfern eine ernste globale Besorgnis für die öffentliche Gesundheit dar. Um Virusinfektionen zu besiegen, ist die Hemmung von Proteasen, die für die proteolytische Verarbeitung von viralen Polyproteinen unerlässlich sind, eine konventionelle therapeutische Strategie. Bis heute stehen keine speziellen Medikamente oder Impfstoffe zur Behandlung von SARS-CoV‑2 zur Verfügung, obwohl das Virus eng mit dem SARS-CoV-1-Virus verwandt ist, das 2003 eine ähnliche Epidemie verursachte. Daher besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an der Entwicklung spezieller antiviraler Therapeutika zur Bekämpfung von SARS-CoV‑2. Um neue Inhibitoren zu finden, haben wir eine Substanzbibliothek von über 687 Millionen Verbindungen rechnerisch auf die Bindung an die kürzlich aufgeklärte Kristallstruktur der Hauptprotease von SARS-CoV‑2 untersucht. Über ein Screening eines so großen chemischen Spektrums nach SARS-CoV-2-Protease-Inhibitoren wurde bisher noch nicht informiert. Nach dem Form-Screening wurden zwei Andockprotokolle angewendet, gefolgt von der Bestimmung pharmakokinetisch relevanter molekularer Deskriptoren, um die ersten Treffer einzugrenzen. Anschließend wurden Molekulardynamik-Simulationen durchgeführt, um die Stabilität der angedockten Bindungsmodi zu validieren und die Bindungsenergien der Liganden umfassend zu quantifizieren. Nach der Auswertung der off-Target-Bindung informieren wir über eine Liste von 11 wirkstoffähnlichen Verbindungen mit verbesserter freier Bindungsenergie an die Ziel-Protease im Gegensatz zu der kokristallisierten peptidomimetischen Leitverbindung, die sich durch schlechte pharmakokinetische Eigenschaften auszeichnet. Darüber hinaus identifizierten wir eine potente Bindunssubstanz mit vergleichbaren Eigenschaften aus der Naturstoffbibliothek ... Taxifolin Lärchenextrakt.

Studie 2 (Krebserkrankungen):
»Wachstumshemmende und antioxidative Aktivität von neuen Dihydroquercetin-Derivaten«

Studie 3 (Haut/Neurodermitis):
»Wirkung von Taxifolin Glykosid auf Neurodermitisähnliche Hauterkrankungen bei NC/Nga-Mäusen«

Erhöhte Spiegel von Eosinophilen, IgE, IL‑4, 5 und 13 und proinflammatorischen Faktoren (COX‑2, iNOS) werden bei Patienten mit atopischer Dermatitis (AD – auch Neurodermitis) beobachtet. Taxifolin 3‑O-beta-D-Glucopyranosid aus den Wurzeln von Rhododendron mucronulatum (RM) wurde untersucht, um zu bestimmen, ob seine immunmodulatorische Wirkung zur Behandlung von Neurodermitis anwendbar war. Insgesamt wurden 7 Gruppen von NC/Nga-Mäusen mit Neurodermitis für 4 Wochen durch topische (äußerliche) Anwendung oder intraperitoneale Injektion (unter das Bauchfell gespritzt) von Taxifolin behandelt. Die nachfolgenden Auswertungen wurden durchgeführt, um die Veränderungen in den klinischen Beobachtungen, Eosinophilenzahlen (Indikator der Knochenmarksproduktion bzw. des Bedarfs und Verbrauchs weißer Blutkörperchen) und Konzentrationen von IgE, Zytokinen, COX‑2 und iNOS zu bewerten.

In der klinischen Beobachtung, während der experimentellen Periode wurde durch Behandlung mit Taxifolin der Schweregrad der – durch Neurodermitis induzierten – Schädigungen bei NC/Nga-Mäusen signifikant reduziert. Eosinophilie und IgE-Spiegel verringerten sich nach Behandlung der Tiere mit Taxifolin. Taxifolin kann daher mit einer Verbesserung von mit Eosinophilen in Zusammenhang stehenden allergischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Die Ausschüttung von Zytokinen (IL‑4, 5 und 13) wurde in der mit Taxifolin behandelten Gruppe signifikant gehemmt, was nahe legt, dass Taxifolin eine immunregulatorische Rolle spielen könnte, die mit Neurodermitis assoziiert ist. …

Diese Befunde legen nahe, dass Taxifolin zur Behandlung von Neurodermitis wirksam ist, indem es die Produktion von inflammatorischen Zytokinen (entzündlichen Proteinen) verhindert und Entzündungen der Haut reduziert.

Autoren: Ahn JY, Choi SE, Jeong MS, Park KH, Moon NJ, Joo SS, Lee CS, Choi YW, Li K, Lee MK, Lee MW, Seo SJ.

College of Medicine / College of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul 156–756, South Korea
Research Institute of Veterinary Medicine, Chungbuk National University, 361–763, South Korea
Phytother Res. 2010 Jul;24(7):1071–7

Quelle => »Effect of taxifolin glycoside on atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice.«

Studie 4 (Antibakteriell/MRSA):
»Antibakterielle Synergie eines Flavanonol-Rhamnosids mit Antibiotika gegen klinisch isolierte Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).«

Die in vitro antibakterielle Aktivität von Taxifolin-7-O-α-L-rhamnopyranosid (TR) und seine Synergie mit vier herkömmlichen Antibiotika (Ampicillin (AMP), Levofloxacin (LEV), Ceftazidim (CAZ) und Azithromycin (AZM)) gegen zehn klinische Isolate von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) wurden jeweils bewertet. Individuelle MICs und MBCs wurden durch Mikrodilutionsmethoden gemäß den CLSI-Richtlinien bestimmt. Anti-MRSA-Synergieeffekte wurden unter Verwendung des Schachbrett- und Zeit-Abtötungs-Kurventests gemessen. Die MHK / MBC (μg / ml) ‑Bereiche betrugen 32–64 / 64–128 für TR allein gegenüber allen 10 MRSA-Isolaten. Die Schachbrettmethode zeigte, dass signifikante Synergien für die TR / CAZ- und TR / LEV-Kombinationen mit FICI im Bereich von 0,187−0,375 bzw. 0,25−0,5 beobachtet wurden. Einige Synergie- und Additivitätseffekte wurden auch für TR / AMP- und TR / AZM-Kombinationen beobachtet. Im dynamischen Zeit-Abtötungs-Bestätigungstest wurden Synergieergebnisse durch die TR/CAZ-Kombination (2,186 log & sub1; & sub0; cfu / ml Erhöhung der Abtötung) beibehalten, aber die TR/LEV-Kombination änderte sich in Additivität (1,839 log & sub1; & sub0; cfu / ml Erhöhung der Abtötung).

Diese Ergebnisse zeigten, dass Taxifolin die Wirksamkeit der Antibiotika der dritten Generation Ceftazidim und Levofloxacin in vitro verbesserte, was Potenzial für eine Kombinationstherapie bei mit MRSA infizierten Patienten hätte.

Autoren: An J1, Zuo GY, Hao XY, Wang GC, Li ZS. (Phytomedicine. 2011 Aug 15;18(11):990–3.)

Research Center for Natural Medicines, Kunming General Hospital, PLA, 212 Da Guan Road, 650032 Kunming, China
School of Pharmacy, Guiyang Medical University, Guiyang 550004, Guizhou, China
Kunming Institute of Virology, PLA, China

Quelle => »Antibacterial and synergy of a flavanonol rhamnoside with antibiotics against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).«

Studie 5 (Taxifolin bei Darmkrebs):
»Taxifolin interagiert mit Zellzyklus-Regulatoren, verursacht Zellzyklus-Stillstand und Tumorrückbildung.«

Studie 6 (Mutagenität von Quercetin):
»Vergleichende mutagene Wirkungen von strukturell ähnlichen Flavonoiden Quercetin und Taxifolin auf Teststämme Salmonella typhimurium TA102 und Escherichia coli WP‑2 uvrA.«

Quercetin (QT) und Taxifolin (TF) sind strukturell ähnliche Pflanzenpolyphenole. Es wurde berichtet, dass beide ein therapeutisches Potenzial als Antikrebsmittel und Antioxidantien haben. Die mutagenen Wirkungen von QT und TF wurden unter Verwendung von Salmonella typhimurium TA102 und Escherichia coli WP‑2 uvrA Teststämmen bewertet. In Gegenwart oder Abwesenheit von S9-Mix war QT mutagen zu TA102 und WP2 uvrA. Die Mutagenität von QT wurde jedoch in Gegenwart von S9-Mix signifikant erhöht. In Gegenwart von Eisen (Fe2 +) – und NADPH-erzeugendem System (NGS) und Abwesenheit von S9-Mix induzierte QT ebenfalls signifikant hohe Mutationen sowohl in TA102 als auch in WP-2-uvrA. Die Mutagenität von QT nahm in beiden Stämmen in Gegenwart von Eisen (Fe2 +) oder NGS alleine ab. Taxifolin war in Gegenwart oder Abwesenheit von S9-Mix in TA102 und WP‑2 uvrA2 nicht mutagen, ungeachtet der Anwesenheit von Eisen oder NGS. Der Einbau von Antioxidantien (Ascorbat, Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT)) und / oder Eisenchelatoren (Desferroxamin (DF) und Ethylendiamintetraacetat (EDTA)) in den Testsystemen verringerte QT-induzierte Mutationen in beiden Teststämmen merklich. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Quercetin, aber nicht Taxifolin, Mutationen in Gegenwart oder Abwesenheit von Rattenleber S9 oder Eisen (Fe2 +) und NGS in beiden Teststämmen durch Redoxzyklen und Fentonreaktionen induzieren könnte, um freie Sauerstoffradikale zu erzeugen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine geringfügige strukturelle Variation zwischen den zwei Pflanzenpolyphenolen einen deutlichen Unterschied in ihren Genotoxizitäten hervorrufen kann. Diese Ergebnisse liefern eine Grundlage für weitere Studien über den möglichen Einsatz von QT in Kombination mit Eisenpräparaten.

Studie 7 (Arabinogalactan: Antikrebsaktivität von Papaya-Pektin):
»Reifungsinduzierte chemische Modifikationen von Papaya-Pektin hemmen die Proliferation von Krebszellen.«

Papaya (Carica papaya L.) ist eine fleischige Frucht mit einer schnellen Fruchtfleischerweichung während der Reifung. Reifungsvorgänge werden begleitet von einer allmählichen Depolymerisation von Pektinpolysacchariden, einschließlich Homogalacturonanen, Rhamnogalacturonanen, Arabinogalactanen und ihren modifizierten Formen. Während der Zwischenphasen der Papaya-Reifung hatte die partielle Depolymerisation von Pektin auf eine kleine Größe mit verringerter Verzweigung die Pektin-Antikrebseigenschaften erhöht. Diese Eigenschaften gingen mit fortgesetzter Zersetzung in späteren Reifungsphasen verloren. Pektin, das aus den Zwischenstufen der Papaya-Reifung extrahiert wurde, verringerte die Zelllebensfähigkeit, induzierte Nekroptose und verzögerte das Schließen der Kulturwunde in drei Arten von immortalisierten Krebszelllinien merklich. Die mögliche Erklärung für diese Beobachtungen ist, dass Papaya-Pektine, die am dritten Tag nach der Ernte extrahiert wurden, die Wechselwirkung zwischen Krebszellen und den extrazellulären Matrixproteinen gestört haben, die Zellablösung verstärken und die Apoptose / Nekroptose fördern. Die Antikrebsaktivität von Papaya-Pektin hängt von der Anwesenheit und der Verzweigung der Arabinogalactan Typ II (AGII) ‑Struktur ab.

Dies sind erste Berichte über AGII in Papaya-Fruchtfleisch und die ersten Berichte über eine in vitro biologische Aktivität von Papaya-Pektinen, die durch natürliche Wirkung von reifungsinduzierten pektinolytischen Enzymen modifiziert wurden. Die Identifizierung der spezifischen Pektinverzweigungsstrukturen stellt einen biologischen Weg zur Verstärkung der Antikrebseigenschaften in Papaya und anderen klimakterischen (nach der Ernte nachreifenden) Früchten dar.

Studie 8 (Arabinogalactan und Curcumin bei Brustkrebs):
»Die Kombination von Arabinogalactan und Curcumin induziert Apoptose in Brustkrebszellen in vitro und hemmt das Tumorwachstum durch Überexpression des p53-Spiegels in vivo.«

ZWECK:

Erhöhte Sterblichkeit bei Frauen mit Brustkrebs hat die Studien zur Entwicklung neuer Medikamente angespornt. Arabinogalactan (AG) und Curcumin (Cur) sind zwei in der Krebstherapie weit verbreitete Naturstoffe. Unser Hauptziel in der aktuellen Studie war es, die Antikrebseigenschaften der Kombination dieser Reagenzien in vitro an menschlichen Brustkrebszellen und in vivo unter Verwendung des Tiermodells von Brustkrebs zu bewerten.

VERSUCHSAUFBAU:

Wir untersuchten Zellproliferation, Apoptose, Zellzyklus und Proteinexpression in vitro an MDA-MB-231 menschlichen Brustkrebszellen. Für In-vivo-Studien wurden Maus-Brustkrebszellen in BALB / c‑Mäuse implantiert. Danach wurde das Volumen des sich entwickelnden Tumors berechnet und die Expression von Ki67- und p53-Proteinen wurde ausgewertet, um Zellproliferation und Apoptose zu analysieren.

ERGEBNISSE:

Die Kombination von Arabinogalactan und Curcumin reduzierte signifikant das Zellwachstum in menschlichen Brustkrebszellen ohne signifikante Auswirkungen auf das normale Zellwachstum. Diese Kombination war in der Lage, die Zellpopulation in der Sub-G1-Phase zu erhöhen, was auf Apoptose (Zelltod) hindeutete. Das Western-Blot-Verfahren erhöhte signifikant das Bax / Bcl2-Verhältnis sowie das Niveau der gespaltenen Caspase3 in MDA-MB-231-Zellen. Die Kombination von Arabinogalactan und Curcumin förderte die Apoptose durch Erhöhung des ROS-Spiegels, Veränderung der mitochondrialen Membran und Reduktion von Glutathion. Darüber hinaus könnten In-vivo-Studien in dieser Kombination das Fortschreiten der Brustkrebs-Expression von p53 und die Reduktion der Ki67-Spiegel hemmen.

FAZIT:

Unser Befund legt nahe, dass die Kombination von Arabinogalactan und Curcumin ein großes Potential hat, Apoptose in Brustkrebszellen in vitro und in vivo zu induzieren.

Autoren:

Moghtaderi H, Sepehri H, Attari F. (Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 88, April 2017, Pages 582–594)

Department of Animal Biology, School of Biology, College of Science, University of Tehran, Iran.

Quelle => »Combination of arabinogalactan and curcumin induces apoptosis in breast cancer cells in vitro and inhibits tumor growth via overexpression of p53 level in vivo.«

Studie 9 (Arabinogalactan und Natürliche Killerzellen):
»Die durch natürliche Killerzellen vermittelte Zytotoxizität wird durch ein Arabinogalactan vom Typ II aus Anoectochilus formosanus erhöht.«

Diese Studie untersuchte die Effekte eines Arabinogalactans vom Typ II aus Anoectochilus formosanus (AGAF) auf die durch natürliche Killerzellen (NK) vermittelte Zytotoxizität und die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Studie zeigte, dass eine anhaltende AGAF-Exposition die zellvermittelte NK-92MI-Zytotoxizität in einer zeit- und konzentrationsabhängigen Weise erhöhte, wie durch den zellulären Austritt von Milchsäure-Dehydrogenase aus K562-Leukämiezellen charakterisiert. Außerdem haben Antikörperneutralisationsstudien gezeigt, dass Interferon (IFN) ‑γ, jedoch nicht Perforin oder Tumornekrosefaktor‑α, die von NK-92MI-NK-Zellen freigesetzt werden, für die Verstärkung der Zytotoxizität durch eine autokrine Schleife entscheidend ist.

In dieser Studie wurde ferner demonstriert, dass AGAF die IFN-γ-Expression induziert, wodurch die Anfälligkeit für NK-92MI-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch den Toll-like-Rezeptor (TLR) ‑2, TLR4, extrazelluläre Signal-regulierte Kinase, p38-Mitogen-aktiviert erhöht wird Proteinkinase und Zellkern Faktor-kB-Pfade. Eine pharmakologische Studie zeigte, dass Januskinase 2 / Signalwandler und Aktivatoren der Signaltransducer und der Transkription 3 Signaltransduktion in IFN-γ-induzierte NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität beteiligt sind.

Studie 10 (Lärchenarabinogalactan und Erkältungsinfektionen):
»Erhöht Lärchenarabinogalactan die Immunfunktion? Eine Übersicht über mechanistische und klinische Studien.«

Erkältung ist eine Virusinfektion mit erheblichen wirtschaftlichen Belastungen in westlichen Ländern. Die Forschung und Entwicklung an Ernährungslösungen steht heute im Mittelpunkt des Interesses, um die Häufigkeit und Schwere von Erkältungen zu reduzieren, Lärchenarabinogalactan scheint ein vielversprechendes, unterstützendes Mittel zu sein.

Arabinogalactan wird seit Tausenden von Jahren von Menschen konsumiert und kommt in einer Vielzahl von Gemüsen sowie in Heilkräutern vor. Die hauptsächlichen kommerziellen Quellen dieses langen, dicht verzweigten, hochmolekularen Polysaccharids sind nordamerikanische Lärchen. Das Ziel dieses Artikels ist es, die immunmodulatorischen Effekte von Lärchenarabinogalactan aus Larix laricina und Larix occidentalis (nordamerikanische Larix-Arten) und insbesondere seine Rolle bei der Resistenz gegen Erkältungsinfektionen zu untersuchen.

In Zell- und Tiermodellen ist Lärchenarabinogalactan in der Lage, natürliche Killerzellen und Makrophagen sowie die Sekretion proinflammatorischer Zytokine zu verstärken. Beim Menschen zeigte eine klinische Studie, dass Lärchenarabinogalactan das Potenzial des Körpers zur Abwehr von Erkältungsinfektionen erhöhte. Lärchenarabinogalactan verringerte die Häufigkeit von Erkältungsepisoden um 23%. Von Verbesserungen der Serum-Antigen-spezifischen IgG- und IgE-Antwort auf Streptococcus pneumoniae und Tetanus-Impfung, die einen B‑Zell-abhängigen Mechanismus nahelegen, wurden in Impfstudien mit Lärchenarabinogalactan berichtet, während das Fehlen einer Reaktion nach Influenza-Impfung auf die Beteiligung eines T‑Zell-abhängigen Mechanismus hindeutet. Diese Beobachtungen deuten auf eine Rolle von Lärchenarabinogalactan bei der Verbesserung von Erkältungsinfektionen hin, obwohl die Wirkungsweise noch weiter untersucht werden muss. Verschiedene Hypothesen können in Betracht gezogen werden, da Lärchenarabinogalactan möglicherweise indirekt über abhängige Mechanismen des Mikrobioms wirken kann und/oder über das darmassoziierte lymphatische Gewebe (GALT) eine direkte Wirkung auf das Immunsystem hat.

Studie 11 (Taxifolin und Knochenkrebs):
»Pflanzenflavonoid Taxifolin hemmt das Wachstum, die Migration und die Invasion von menschlichen Osteosarkomzellen (Knochenkrebs).«

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Antikrebseffekte des natürlichen Pflanzenflavonoids, Taxifolin, auf menschliche Osteosarkom-Krebszellen zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass Taxifolin Antikrebswirkungen auf U2OS- und Saos-2-Osteosarkom-Zelllinien zeigt. Die Behandlung von Zellen mit Taxifolin hemmte die Proliferation und verringerte die Koloniebildung in Weichagar in einer dosisabhängigen Weise. In vivo hemmte die intraperitoneale Verabreichung von Taxifolin in Nacktmäusen, die U2OS-Xenograft-Tumore trugen, das Tumorwachstum signifikant.

Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Taxifolin-Behandlung den G1-Zellzyklusarrest und die Zellapoptose in U2OS- und Saos-2-Zelllinien fördert, wie durch Durchflusszytometrieanalyse gezeigt wurde. Die Western-Blot-Analyse zeigte, dass die Taxifolin-Behandlung mit einer Verringerung der Expressionsmengen von AKT Serin / Threonin Kinase 1 (AKT), phosphoryliertem (p‑Ser473) AKT, v‑myc Vogel Myelocytomatose Virus Onkogen Homolog (c‑myc) und S verbunden war ‑Phasenkinase-assoziiertes Protein 2 (SKP‑2) in U2OS- und Saos-2-Zellinien. Eine Überexpression von AKT kehrte die durch Taxifolin induzierte Abnahme der AKT‑, c‑myc- und SKP-2-Proteinexpression und die Abnahme der AKT-Phosphorylierung beträchtlich um, was darauf hindeutet, dass die Inaktivierung von AKT ein Mediator der Taxifolin-induzierten Hemmung von c‑myc und SKP‑2 war . Darüber hinaus kehrte die Überexpression von SKP‑2 in U2OS-Zellen die durch Taxifolin vermittelte Wachstumsinhibition teilweise um. Schließlich unterdrückte die Taxifolin-Behandlung die Zellmigration und ‑invasion in U2OS-Zellen und dieser Effekt wurde durch SKP-2-Überexpression deutlich umgekehrt.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass Taxifolin ein potentielles neues therapeutisches Mittel für die Osteosarkombehandlung darstellen kann.

Studie 12 (Taxifolin und Amyloidose):
»Hemmung der HEWL*-Fibrillenbildung durch Taxifolin: Wirkmechanismus.).«

Unter den therapeutischen Ansätzen für Amyloid-bezogene Krankheiten hat sich die Aufmerksamkeit in letzter Zeit auf die Verwendung von natürlichen Produkten als wirksame Antiaggregationsverbindungen konzentriert. Obwohl eine Fülle von In-vitro- und In-vivo-Befunden auf eine gemeinsame Hemmaktivität dieser Verbindungen hinweist, schlagen sie im Allgemeinen nicht den gleichen Wirkungsmechanismus vor.

Hier zeigen wir, dass Taxifolin, ein allgegenwärtiger bioaktiver Bestandteil von Nahrungsmitteln und Kräutern, die Bildung von HEWL Amyloidfibrillen und ihre damit verbundene Toxizität hemmt, indem es die Bildung von sehr großen kugeligen, kettenartigen Aggregaten verursacht. Eine Reihe von Amyloid-spezifischen Techniken wurde verwendet, um diesen Prozess zu charakterisieren. Wir fanden heraus, dass Taxifolin seine Wirkung ausübt, indem es an präflibriläre HEWL-Spezies bindet, anstatt das Molekül in seinem nativen Zustand zu stabilisieren. Darüber hinaus führt seine Bindung dazu, dass der Amyloid-Stoffwechselweg zur Bildung sehr großer kugeliger, kettenartiger Aggregate mit geringem Gehalt an β‑Faltblattstrukturen und reduzierter lösungsmittelexponierter hydrophober Flecken führt. ThT-Fluoreszenzmessungen zeigen, dass die Bindungskapazität von Taxifolin signifikant reduziert ist, wenn am Ende der Wachstumsphase große protofibrilläre Aggregate gebildet werden.

Wir glauben, dass diese Ergebnisse helfen könnten, vielversprechende Hemmstoffe der Protein- Aggregation für Amyloid-bezogene Krankheiten zu entwickeln.

Erläuterungen:

„Amyloidfibrillen sind abnormale Strukturzustände von prinzipiell normalen, körpereigenen Eiweißen. Statt jedoch in ihre normale Form als natives Protein zu falten, aggregieren sie in faserartige Struktur von Amyloidfibrillen. Die Bildung von Amyloidfibrillen oder strukturell ähnlicher Polypeptidaggregate ist ein Charakteristikum mehrerer schwerer Krankheiten, inklusive Morbus Alzheimer.“

Amyloid-bezogene Krankheiten

„Amyloidfibrillen oder die Strukturen, die bei der Bildung von Amyloidfibrillen entstehen, werden für eine Reihe von Krankheiten verantwortlich gemacht, unter anderem auch für die Alzheimersche Krankheit. Bei dieser Krankheit findet man Amyloidfibrillen typischerweise im Gehirn der betroffenen Patienten. Die Fibrillen der Alzheimerschen Krankheit werden von dem so genannten Aβ-Peptid gebildet, einem Abbauprodukt eines normalen zellulären Proteins. Darüber hinaus kommen Amyloidfibrillen als zusätzliche Komplikation in einer Reihe von weiteren Krankheiten vor, zum Beispiel bei Herzvorhofflimmern, Arteriosklerose und dem Typ II-Diabetes mellitus. Außerdem findet man sie im Zuge der „normalen Alterung“ in jedem Menschen ab einem bestimmten Lebensjahrzehnt.“

*HEWL – Hen Egg White Lysozyme – Lysozym aus Hühnereiklar)

Autoren: Mahdavimehr M, Meratan AA, Ghobeh M, Ghasemi A, Saboury AA, Nemat-Gorgani M. (PLoS ONE, Public Library of Science, 2017; 12(11): e0187841.)

Department of Biological Sciences, Institute for Advanced Studies in Basic Sciences (IASBS), Zanjan, Iran

Quelle => »Inhibition of HEWL fibril formation by taxifolin: Mechanism of action.«

Quelle der Erläuterungen: Dr. habil. Marcus Fändrich, »Proteine und Amyloidfibrillen – Dr. Jekyll and Mr. Hyde«

Studie 13 (Taxifolin und Leberleiden):
»Catechin, Quercetin und Taxifolin verbessern die Redox- und biochemischen Ungleichgewichte bei hepatozellulärer Dysfunktion: Relevanz für die Therapie der pestizidinduzierten Lebertoxizität?«

Hepatotoxizität tritt als Folge der negativen Auswirkungen einiger Xenobiotika auf die Leber auf, die oft das Zielgewebe der Toxizität für Umweltchemikalien ist. Rotenon, das als natürliches Pestizid verwendet wird, ist ein Umweltgift, von dem berichtet wird, dass es Organtoxizität verursacht. Diese Studie untersuchte die schützende Wirkung von drei Flavonoiden, Catechin, Quercetin und Taxifolin (2,3‑Dihydroquercetin) in der Rotenon-induzierten Hepatotoxizität. Männliche Wistar Ratten wurden 10 Tage lang Rotenon verabreicht, gefolgt von einer Nachbehandlung mit Katechin (5, 10 und 20 mg/kg), Quercetin (5, 10 und 20 mg/kg) bzw. Taxifolin (0,25, 0,5 und 1 mg/kg) für 3 Tage. Bioindizes von oxidativem Stress und hepatozellulären Verletzungen wurden in Serum und Gewebehomogenat von Tieren gemessen. Rotenonvergiftung produzierte Leberschäden bei Ratten, die sich in Veränderungen der Aktivitäten/Stufen von enzymatischen und nicht-enzymischen oxidativen Stressmarkern und Enzymen, die mit Entzündungen verbunden sind, sowie der Transaminasen, Gamma-Glutamyltranspeptidase, Bilirubin und Laktatdehydrogenase widerspiegeln. Catechin, Quercetin und Taxifolin nach der Behandlung milderten diese (p 0,0001) Rotenon-induzierten Ungleichgewichte signifikant. Vergleichsweise zeigte Quercetin die beste scheinbare Verbesserung der Aktivität. Es zeigte offenbar überlegene Aktivität zum Katechin. Jedoch schien Taxifolin, vergleichbare Aktivität zum Quercetin und bessere Aktivität als Katechin in einigen der Proben zu zeigen, obwohl es an den beträchtlich niedrigeren Dosen ausgeübt wurde.

Die Ergebnisse geben Aufschluss über die relativen Wirksamkeits- und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der ausgewählten Flavonoide bei der Linderung von Leberschäden und zeigen auch, dass zusätzliche strukturelle und metabolische Faktoren an den Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Flavonoiden beteiligt sein können.

Autoren

Akinmoladun AC, Oladejo CO, Josiah SS, Famusiwa CD, Ojo OB, Olaleye MT
(International Society for Pathophysiology 2018 Jul 9. pii: S0928-4680(18)30063–4.)

Phytomedicine, Biochemical Pharmacology and Toxicology Laboratories, Department of Biochemistry, School of Sciences, The Federal University of Technology, Akure, Nigeria.

Quelle: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30017742

»Catechin, quercetin and taxifolin improve redox and biochemical imbalances in rotenone-induced hepatocellular dysfunction: Relevance for therapy in pesticide-induced liver toxicity?«

Studie 14 (Taxifolin bei alkoholischer Fettleber):
»Verbesserung der alkoholischen Lebersteatose (Fettleber) mittels Taxifolin (Dihydroquercetin) durch die Modulation der AMPK-abhängigen Lipogenese durch P2X7R-NLRP3-Inflammasom-Aktivierung.«

Studie 15 (Herz-Kreislauf):
»Kardiovaskuläre Wirkungen von Flavonoiden werden nicht nur durch direkte antioxidative Aktivität verursacht.«

Sowohl epidemiologische als auch die meisten In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass Flavonoide einen positiven Einfluss auf verschiedene kardiovaskuläre Erkrankungen haben. Traditionell wurden diese Effekte nur ihrer antioxidativen Aktivität zugeschrieben, die ausführlich untersucht wurde. Abgesehen von den direkten antioxidativen Eigenschaften, zu denen die Aktivität der reaktiven Sauerstoffspezies und die vorübergehende Metallchelation gehören, berichtet diese Rezension über viele andere Effekte, die in pharmakologisch erreichbaren Konzentrationen auch für ihren positiven kardiovaskulären Einfluss verantwortlich sein können. Dazu gehören die direkte Hemmung einiger radikalbildender Enzyme (Xanthinoxidase, NADPH-Oxidase und Lipoxygenasen), verminderte Plättchenaggregation und Leukozytenadhäsion sowie gefäßerweiternde Eigenschaften. Für jede der oben genannten Wirkungen sind verschiedene strukturelle Merkmale notwendig.

Kurz gesagt, ein Catechol-B-Ring für die Bindungsaktivität wird benötigt; Hydroxylgruppen in einer ortho-Position, die 3‑Hydroxy-4-Ketogruppe oder die 5‑Hydroxy-4-Ketogruppe ermöglichen eine Eisenchelation; die ebene Anpassung mit der 4‑Ketogruppe und der 2,3‑Doppelbindung ist essentiell für die Hemmung der Leukozytenadhäsion und die Plättchenaggregation; die spezifische Hydroxy-Methoxy Ortho-Anpassungen in Ring B ist für die Hemmung der NADPH-Oxidase notwendig; und die 4‑Ketogruppe ist eine Voraussetzung für die gefäßerweiternde Wirkung.

Diese Überprüfung zeigt, dass positive kardiovaskuläre Effekte von Flavonoiden erreicht werden durch verschiedenartige Flavonoide über die Interaktion mit unterschiedlichen Zielen.

Autoren: Přemysl Mladěnka, Libuše Zatloukalová, Tomáš Filipský, Radomír Hrdina

Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Charles University in Prague,
Heyrovskeho 1203, 50005 Hradec Králové, Czech Republic
(Free Radic Biol Med. 2010 Sep 15;49(6):963–75.)

Quelle => »Cardiovascular effects of flavonoids are not caused only by direct antioxidant activity.«

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